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生物制药中不溶性微粒的全生命周期质量控制策略研究

2025年12月26日

在生物制剂与注射剂的生产与质量控制中，蛋白聚集体和不溶性微粒是关乎产品安全性与有效性的核心挑战。这些尺寸从纳米到数百微米不等的杂质，不仅是生产工艺稳定性的“照妖镜”，更可能引发不必要的免疫原性风险。如何系统化地评估和控制它们，是每一家中国制药企业必须攻克的课题。

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日本生物制药联盟的最新调研为我们提供了宝贵借鉴。其研究表明，构建一个贯穿药物研发全生命周期的、多技术联用的微粒控制策略，是确保产品品质的关键。本文将结合中国药典的最新要求和国内技术应用现状，对这一策略进行深入探讨。

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一、 中国药典框架下的微粒控制基础

中国药典对不溶性微粒的控制有明确且严格的规定，是企业必须遵守的底线。

 

★ 检测方法：药典主要收录了两种法定方法用于注射液中不溶性微粒的检查：

1.光阻法：这是主流方法，适用于大多数清澈的溶液。其原理是通过微粒阻挡光线来计数和测量大小，具有快速、定量的优点。

2.显微计数法：此法作为光阻法的补充或仲裁方法。当样品溶液不适用于光阻法（如黏度太高、颜色过深或有气泡）时，则需采用显微计数法。其操作是将一定量的样品溶液过滤在微孔滤膜上，在显微镜下直接计数粒径大于1μm至500μm的微粒。该方法结果准确、直观，并能对颗粒形态和材质属性进行比对定性，为生成企业高效锁定问题源头，但时间略长于光阻法。

3.电感耦合等离子体法（ICP 法）：此法基于电感耦合等离子体发射光谱或质谱技术，通过检测样品中金属元素的含量，间接推算金属性不溶性微粒的污染程度，适用于特定金属微粒的靶向检测。

★ 动态图像法的兴起：近年来，动态图像法（即流道成像技术，FI） 在国内先进企业的应用日益广泛。虽然它尚未被收录入中国药典作为法定放行方法，但其强大的形态学分析能力使其在研发、稳定性考察和根源调查中扮演着不可或代的角色。它能捕捉每一个微粒的图像，有效区分蛋白聚集体、硅油滴、纤维和气泡等，为质量问题的快速诊断提供了关键证据。

 

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二、 微粒控制的核心理念：从“事后检测”到“事前预防”

对于国内企业，不应仅满足于通过药典放行检验，更应采纳风险前移的策略，将控制点覆盖整个产品生命周期：

1.早期研发阶段：在处方筛选和工艺开发中，就超越药典要求，联用动态光散射（DLS）、动态图像法（FI） 等表征技术，深入理解微粒的生成机理，从根源上优化设计。

2.临床与申报阶段：建立丰富的产品特性数据库，为制定合理的商业化控制策略提供数据支持。此时，动态图像法（FI）是关联光阻法结果与微粒真实特性的重要桥梁。

3.商业化生产：在严格执行药典放行检验（光阻法/显微计数法+可见异物检查）的同时，将前期知识转化为对关键物料和工艺参数的管控，实现“质量源于设计”。

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三、 技术联用：绘制完整的“微粒图谱”

成功的策略在于正交技术的联用，以拼凑出完整的微粒信息图景。国内企业可构建如下技术矩阵：

★ 纳米-亚微米级（0.1-1 μm）：尺寸排阻色谱（SEC） 是分析可溶性蛋白聚集体的核心。动态光散射（DLS） 等可用于处方开发阶段的快速筛查。

 

★ 亚可见微粒（1-100 μm）：

光阻法是法定定量放行的基石。

显微计数法作为在特定情况下的法定仲裁手段，保证了检验的兜底能力。

电感耦合等离子体法（ICP 法）作为特定金属微粒的靶向检测。

动态图像法（FI） 是关键的调查与趋势分析工具。例如，当光阻法结果出现异常时，FI可通过图像迅速判断是工艺污染、硅油析出还是产品降解，极大提升调查效率。

 

★ 可见微粒（>100 μm）：依靠人工目检与自动灯检。

 

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四、 对中国制药企业的特别启示

1.夯实药典方法基础：首先必须确保光阻法和显微计数法的检验能力完全符合中国药典要求，这是质量体系的根基。

2.重视动态图像法（FI）的战略价值：鼓励在研发和高级别洁净区环境监控中引入FI技术，积累微粒形态数据库，提升企业的“诊断”能力，为应对复杂的质量调查做好准备。

3.理性看待“固有微粒”：对于生物药中可能存在的蛋白颗粒或硅油滴，可参考国内外指南进行安全风险评估。若需接受，应建立科学的内部标准（如使用标样培训检视人员），并明确记录在质量标准中。

4.关注技术发展：密切关注中国药典的更新动态，以及针对亚微米区间微粒分析的新技术和标准物质的进展，为未来的质量要求升级做好技术储备。

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对于国内制药企业而言，制剂中的微粒控制是一项需要将法规符合性与前沿技术应用相结合的系统工程。企业应在严格遵守中国药典的基础上，积极借鉴国际先进经验，构建一个从研发到商业化的、基于科学和风险的全生命周期控制策略。通过强化光阻法、显微计数法及电感耦合等离子体法的合规性工具，我们不仅能确保产品安全合规，更能实现产品质量的持续提升，增强国产药品的市场竞争力。

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