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必看！2025 药典落地，生物制药企业需完成这几大核心升级

2026年02月05日

       2025 版《中国药典》已于 2025 年 10 月 1 日起全面实施，在生物制药领域实现系统性修订，核心围绕 “安全优先、技术升级、国际接轨” 理念，强化全生命周期质量控制、推动国产替代与方法优化。本文从核心变化维度与企业升级要点两方面展开全面对比，为生物制药企业精准合规提供清晰指引。


一、总体结构与收载范围核心变化


对比维度

2020 版药典

2025 版药典

企业升级提示

体系架构

生物制品通用技术要求独立成篇

全部转移至通则 0231-0239，与化学药、中药通则并列，结构更统一

需更新标准查阅路径，调整质量手册中标准引用格式

品种收载

三部收载 153 种生物制品

新增 13 种（含 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗、5 个单抗生物类似药），修订 62 种，不再收载 13 种（工艺落后 / 临床少用）

涉及新增 / 修订品种的企业需重新验证生产工艺与质控方法

通则 / 指导原则

通用技术要求 8 个，指导原则 64 个

通用技术要求新增 13 个、修订 31 个；指导原则新增 33 个、修订 17 个，废止 3 个

必须对标新通则 / 指导原则，完善企业内部标准操作程序（SOP）

新增总论

无 ADC 药物专属总论

新增人用抗体偶联药物（ADC）制品总论，系统规范 ADC 制造工艺与质控要点

ADC 研发生产企业需建立针对性质控体系，强化 linker-payload 稳定性检测


二、生物制品通则与总论关键修订


（一）新增核心通则与指导原则


新增类别

具体内容

适用场景

企业升级要求

检测方法通则

体外热原检查法（报告基因法）、细胞种属鉴别法（STR）、质粒 DNA 构象测定法

热原检测替代家兔法、细胞系身份鉴定、基因治疗产品质控

需采购报告基因法相关试剂 / 设备，建立 STR 鉴定 SOP，配置质粒构象分析仪器

指导原则

人用疫苗杂质控制技术、糖蛋白糖基化分析、细胞类制品微生物检查

疫苗杂质谱分析、单抗糖型表征、细胞治疗产品质控

需制定杂质控制策略，采购糖基化分析设备（如 UPLC-MS），优化细胞制品微生物检测流程

总论拓展

无 ADC 总论，异常毒性检查一刀切

新增 ADC 总论；异常毒性检查改为风险评估制，非所有产品必检

需开展产品风险评估，提交豁免异常毒性检查的科学依据

（二）重点修订总论内容

修订总论

2020 版要求

2025 版修订

企业升级要点

人用重组 DNA 蛋白制品

无电荷异质性强制要求

增订电荷异质性检测，需分析蛋白电荷变体分布

配置等电聚焦电泳（cIEF）或毛细管区带电泳（CZE）设备，建立电荷变体分析方法

人用疫苗总论

效力测定多依赖动物试验

在工艺稳定前提下，允许理化方法替代动物效力试验（如 b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗）

需验证替代方法的准确性与可靠性，提交方法学验证报告

人用基因治疗制品

质粒 DNA 质量控制要求较宽松

新增质粒 DNA 超螺旋比例控制，采用 CGE-LIF 法检测

采购 CGE-LIF 设备，建立质粒构象分析方法，设定超螺旋比例限度标准


三、检测方法与技术升级全面对比


（一）微生物检测体系革命性变化

检测项目

2020 版要求

2025 版升级内容

企业升级项目

无菌检查（通则 1101）

生物制品需双温培养（30-35℃+20-25℃），阳性对照用大肠埃希菌

1. 取消生物制品双温培养强制要求；2. 铜绿假单胞菌替代大肠埃希菌为阳性对照；3. 强化培养基促生长试验与环境监测

1. 重新验证无菌检查方法适用性；2. 更新阳性对照菌株；3. 升级无菌实验室环境监测系统

热原 / 内毒素

家兔法与鲎试剂法并行

1. 新增体外热原检查法（报告基因法），可替代家兔法；2. 工艺验证证实内毒素为主要热原时，允许内毒素检测替代热原试验

1. 采购报告基因法检测试剂盒 / 设备；2. 开展方法学验证，建立替代方法 SOP

微生物限度

以终产品检测为主

1. 新增《9212 非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则》；2. 洋葱伯克霍尔德菌（BCC）列为不可接受微生物

1. 建立全流程微生物风险评估体系；2. 升级纯化水系统 BCC 检测能力；3. 增加高风险区域监测频率（每月≥1 次）

（二）理化分析与生物活性测定技术革新

检测类别

2020 版方法

2025 版升级

企业升级设备 / 方法

宿主细胞 DNA 残留（HCD）

以荧光定量 PCR 为主

明确要求采用 ** 通则 3407 第三法（定量 PCR 法）** 检测单抗、部分疫苗

需验证定量 PCR 法特异性 / 灵敏度，采购适配试剂盒

蛋白异质性分析

单抗分子大小 / 电荷变异体检测方法较单一

1. 修订单抗分子大小变异体测定法（CE-SDS）；2. 新增cIEF 法测定单抗电荷变异体；3. 新增糖蛋白糖基化分析指导原则

配置毛细管电泳仪（CE）、高分辨质谱仪，建立糖型分析方法

生物活性测定

部分依赖动物试验

1. 新增人促卵泡激素、曲妥珠单抗生物学活性测定法（细胞法）；2. 推动体外方法替代动物试验（如 FSH 采用人颗粒细胞孕酮测定法）

建立细胞水平活性测定平台，减少动物试验依赖


三、微生物控制体系全面升级（四部通则核心变化）


控制维度

2020 版要求

2025 版升级

企业升级项目

制药用水

1. 纯化水制备以蒸馏法为主；2. 微生物检测项目较少

1. 工艺开放，不再局限于蒸馏法；2. 新增《9209 制药用水微生物监测和控制指导原则》；3. 硝酸盐 / 亚硝酸盐采用多阶段电导率测试替代化学方法；4. BCC 列为不可接受微生物，污染后需 3 周连续监测

1. 评估纯化水制备工艺，必要时升级设备；2. 建立在线快速检测体系（如 ATP 生物荧光法）；3. 强化 BCC 检测能力，优化消毒方案

无菌保证

强调终产品无菌检查

1. 强化无菌保证体系与环境监测；2. 明确培养基促生长试验新要求；3. 细化无菌检查方法适用性验证指导

1. 升级无菌实验室环境监测系统（增加采样点 / 频率）；2. 重新验证无菌检查方法适用性

灭菌验证

以湿热灭菌为主，验证要求较基础

1. 要求 CP 验证覆盖设备全生命周期（设计、安装、运行、周期性再验证）；2. 建立玻璃包材元素迁移模型，设定动态限度标准

1. 完善灭菌验证方案，增加再验证频次；2. 开展包材元素迁移研究，优化灭菌工艺参数


四、细胞基质与生产过程控制强化要求


控制环节

2020 版要求

2025 版升级

企业升级措施

细胞种属鉴别

无强制分子生物学方法要求

新增细胞种属鉴别法（STR），防止细胞交叉污染

采购 STR 鉴定试剂盒，建立细胞库 STR 鉴定 SOP，每批细胞库均需检测

细胞检定

1. 内 / 外源病毒检查含细胞形态观察及血吸附实验；2. 无昆虫细胞螺原体检查要求

1. 删除 “细胞形态观察及血吸附实验”；2. 新增昆虫细胞（SF9）支原体 / 螺原体检查；3. 从 WCB 取出的细胞增殖后不得回冻用于生产

1. 优化细胞检定项目，增加螺原体检测；2. 修订细胞库管理 SOP，禁止细胞回冻

生产过程

以终产品检验为主

1. 引入 ** 多变量统计过程控制（MSPC）** 指导原则；2. 强化工艺参数在线监测与数据完整性要求

1. 部署过程分析技术（PAT）系统；2. 建立 MSPC 数据分析平台，实现工艺异常早期预警


五、杂质与异质性控制要求全面提高


杂质类别

2020 版要求

2025 版升级

企业升级要点

工艺相关杂质

对宿主蛋白、DNA 残留有基本要求

1. 新增人用疫苗杂质控制技术指导原则；2. 强化培养基残留、宿主蛋白等杂质限度控制；3. 要求建立从合成起始物料到终产品的全链条追溯机制

1. 优化杂质清除工艺，提高清除率；2. 建立供应商审计体系，要求提供杂质谱分析数据

产品相关杂质

对聚集体、片段控制较宽松

1. 在人用重组 DNA 蛋白制品总论中增订电荷异质性要求；2. 眼用注射剂增加不溶性微粒检查；3. 新增糖蛋白糖基化分析指导原则，要求全面表征糖型分布

1. 配置不溶性微粒检测仪，增加检测频次；2. 建立糖型分析方法，优化蛋白表达系统以控制糖基化

元素杂质

无专门通则要求

新增《元素杂质通则》（0862），基于ICH Q3D对原料药、辅料、包装材料进行系统性风险评估

1. 开展元素杂质风险评估，识别高风险物料；2. 采购元素杂质检测设备（如 ICP-MS），建立检测方法



六、企业升级项目总清单（按实施优先级分类）


（一）高优先级（2026 年必须完成）

检测方法升级

1. 采购报告基因法设备 / 试剂，建立体外热原检测方法

2. 配置 STR 鉴定试剂盒，建立细胞库 STR 鉴定体系

3. 升级 HCD 检测方法，采用定量 PCR 法

4. 采购毛细管电泳仪，建立单抗电荷 / 分子大小变异体分析方法

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微生物控制体系改造

1. 建立制药用水BCC检测能力，升级纯化水系统

2. 修订无菌检查 SOP，适应铜绿假单胞菌阳性对照要求

3. 建立全流程微生物风险评估体系，执行《9212 指导原则》

细胞库管理优化

1. 每批细胞库均需进行 STR 种属鉴别

2. 新增昆虫细胞螺原体检查项目

3. 修订细胞库使用 SOP，禁止细胞回冻用于生产

（二）中优先级（2026 年上半年完成）

理化分析能力提升

1. 采购 ICP-MS，建立元素杂质检测方法

2. 配置高分辨质谱仪，开展糖蛋白糖基化分析

3. 升级不溶性微粒检测仪，增加眼用注射剂检测频次

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工艺验证完善

1. 完善灭菌验证方案，覆盖设备全生命周期

2. 开展包材元素迁移研究，优化灭菌工艺参数

3. 验证内毒素检测替代热原试验的可行性

杂质控制策略优化

1. 制定人用疫苗杂质控制方案，符合新增指导原则要求

2. 建立 ADC 药物 linker-payload 稳定性检测方法

3. 优化蛋白表达工艺，控制电荷异质性与聚集体形成

（三）低优先级（2026 年下半年完成）

标准体系更新

1. 全面更新质量手册，引用 2025 版药典新通则

2. 修订 SOP，删除过时检测项目，增加新增项目

3. 建立标准变更管理流程，确保合规性

人员培训

1. 开展 2025 版药典生物制品相关内容专项培训

2. 组织检测方法升级后的操作培训

3. 强化风险评估与全生命周期质量控制理念培训

数据管理升级

1. 引入多变量统计过程控制（MSPC）软件，实现工艺数据实时分析

2. 建立电子数据管理系统，确保数据完整性与可追溯性

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2025 版《中国药典》生物制药相关升级体现三大核心导向：从终产品检测向全生命周期质控转变、从动物试验向体外方法替代转变、从粗放控制向精准量化控制转变。企业需对照上述对比内容，制定详细升级计划，优先保障高风险项目合规，同步提升研发与生产的质量控制水平，以适应新版药典要求并提升核心竞争力。




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